科技日?qǐng)?bào)記者 張夢(mèng)然

如果把人類基因組比作一本30億字寫成的“生命天書”，過去幾十年的基因編輯技術(shù)，就像一位小心翼翼的校對(duì)員，只能修改個(gè)別錯(cuò)別字。如今，一場(chǎng)革命正在悄然發(fā)生——科學(xué)家不再滿足于“改錯(cuò)別字”，而是拿起了“剪刀和膠水”，準(zhǔn)備重排章節(jié)、翻轉(zhuǎn)段落，甚至重寫整頁內(nèi)容。美國(guó)Arc研究所的最新突破，讓這種大膽的“基因大手術(shù)”成為現(xiàn)實(shí)。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期《科學(xué)》雜志上。

這不僅是工具的升級(jí)，更是人們理解與干預(yù)生命方式的根本轉(zhuǎn)變。

從“基因校對(duì)”到“基因創(chuàng)作”

長(zhǎng)久以來，CRISPR等基因編輯工具主導(dǎo)了精準(zhǔn)醫(yī)療的想象。它們能精準(zhǔn)定位DNA中的某個(gè)點(diǎn)位，修復(fù)致病突變，堪稱分子級(jí)的“拼寫檢查器”。

譬如人們熟悉的CRISPR-Cas9系統(tǒng)，自2012年被首次用于基因編輯以來，就因其高效、靈活和相對(duì)簡(jiǎn)便的操作迅速革新了生物學(xué)研究，并在遺傳病治療、癌癥免疫療法等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。這一系統(tǒng)的核心機(jī)制，依賴于一段向?qū)NA（gRNA），其引導(dǎo)Cas蛋白精準(zhǔn)識(shí)別并切割特定DNA序列，從而實(shí)現(xiàn)基因的敲除、插入或修正。

然而，在面對(duì)那些由大片段重復(fù)、缺失或重排引發(fā)的復(fù)雜疾病——比如弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、某些癌癥或神經(jīng)退行性疾病，這些工具就顯得力不從心。

這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的基因編輯技術(shù)主要設(shè)計(jì)用于在DNA的特定位置制造雙鏈斷裂，進(jìn)而依賴細(xì)胞自身的修復(fù)機(jī)制進(jìn)行小范圍的堿基插入、刪除或替換。這種機(jī)制在糾正單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)非常有效，但難以高效、精確地處理長(zhǎng)達(dá)數(shù)千甚至數(shù)百萬個(gè)堿基對(duì)的大片段基因組重排。此外，大范圍的DNA切割可能引發(fā)非特異性脫靶效應(yīng)、染色體易位或細(xì)胞凋亡等嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)，且目前尚無成熟方法通過CRISPR實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)片段DNA的定向反轉(zhuǎn)或穩(wěn)定插入。所以說，對(duì)于需要整體刪除異常擴(kuò)增序列、翻轉(zhuǎn)基因調(diào)控區(qū)域或重建染色體結(jié)構(gòu)的疾病，傳統(tǒng)工具的功能存在根本性局限。

為此，Arc研究所的科學(xué)家們決定另辟蹊徑。他們沒有繼續(xù)優(yōu)化“校對(duì)”，而是開發(fā)了一種全新的“寫作系統(tǒng)”：橋重組酶。這項(xiàng)技術(shù)不再局限于小修小補(bǔ)，而是能夠?qū)﹂L(zhǎng)達(dá)百萬堿基對(duì)的基因組區(qū)域進(jìn)行可編程的插入、刪除和翻轉(zhuǎn)，真正實(shí)現(xiàn)了對(duì)基因組的“大規(guī)模重排”。

“分子橋”的秘密

橋重組酶的神奇之處，源于一種名為橋接RNA（bridge RNA）的創(chuàng)新分子。與CRISPR只能用一條RNA引導(dǎo)“一槍一靶”不同，橋接RNA擁有兩個(gè)獨(dú)立的“抓手”：它能同時(shí)識(shí)別并結(jié)合兩個(gè)不同的DNA位點(diǎn)，就像在基因組上架起一座“分子橋”。

當(dāng)這兩個(gè)遙遠(yuǎn)的DNA區(qū)域被拉近后，重組酶便啟動(dòng)“重排程序”：可以切除中間的整個(gè)片段，把一段基因原地翻轉(zhuǎn)180度，或者插入全新的遺傳內(nèi)容。這不僅效率更高，還能實(shí)現(xiàn)CRISPR難以完成的復(fù)雜操作，比如模擬染色體易位或清除超長(zhǎng)重復(fù)序列。

研究所的科學(xué)家們從72種天然系統(tǒng)中篩選出一種名為“ISCro4”的表現(xiàn)最佳的系統(tǒng)，并通過數(shù)千次優(yōu)化，使其在人類細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)高達(dá)82%的靶向特異性，為臨床應(yīng)用鋪平了道路。

從實(shí)驗(yàn)室到未來醫(yī)學(xué)

這項(xiàng)技術(shù)的潛力，在治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的實(shí)驗(yàn)中初露鋒芒。該病由一段GAA序列的異常擴(kuò)增（多達(dá)1700次重復(fù)）引起，像卡住的磁帶，干擾基因正常表達(dá)。橋重組酶成功切除了超過80%的擴(kuò)增片段——哪怕不完全清除，也能顯著緩解病情。

更令人興奮的是，它只需遞送RNA即可生效，無需復(fù)雜的蛋白質(zhì)或DNA載體，大大降低了治療的難度和風(fēng)險(xiǎn)。團(tuán)隊(duì)還成功復(fù)制了鐮狀細(xì)胞貧血的現(xiàn)有療法，證明其廣泛適用性。

未來，這項(xiàng)技術(shù)或?qū)⒂糜谥委煻喾N遺傳病、癌癥，甚至在合成生物學(xué)和農(nóng)業(yè)中大展身手?？茖W(xué)家們正努力將其應(yīng)用于干細(xì)胞和免疫細(xì)胞，開發(fā)更強(qiáng)大的變體，以處理更大的基因片段。

生命的“說明書”不再是不可更改。人們正從被動(dòng)解讀，走向主動(dòng)重寫——而橋重組酶，或許就是那支開啟新時(shí)代的“神筆”。